Presentacion de Modelo de Membrana

Protein Kinase C α/β Inhibitor Go6976 Promotes Formation of Cell Junctions and Inhibits Invasion of Urinary Bladder Carcinoma Cells

RESUMEN

La familia de las proteínas cinasas C (PKC) consisten en cinasas serina-treonina que actúan fosforilando sus proteínas específicas de sustratos. Los miembros de la familia PKC se clasifican en 3 grupos:

·         Classical (α, β y γ) su activación depende de Calcio y fosfolípidos

·         Novel (δ, ε, η y θ) activadas por fosfolípidos

·         Atypical (µ, ja y ξ) su activación es independiente de Calcio o fosfolípidos

Las PKC regulan la expresión génica, proliferación (progresión del cáncer), uniones celulares, apoptosis y migración.

Existen isoenzimas de PKC:

·         PKCα.- progresión del cáncer, incrementa la proliferación celular, migración e inhibe apoptosis.

·         PKCδ.- efecto contrario de progresión del cáncer promoviendo apoptosis. Útil terapia anticancerígena.

Drogas anticancerígenas efectivas: Go6976 (inhibidor PKC α/β)  y safingol (inhibidor PKCα).

Las células epiteliales tienen abundantes uniones célula-célula. Las estructuras más importantes de anclaje son las uniones adherentes y desmosomas. Las uniones adherentes están compuestas por proteínas cadherina transmembrana:

·         β-catenina: inserta partes del citoplasma de cadherinas

·         α-catenina: une entre β-catenina y actina del citoesqueleto

Los desmosomas están formados por cadherinas desmosomales transmembrana (desmocollinas y desmogleinas) y desmoplakina formando un enlace entre partes del citoplasma y cadherinas desmosomales y filamentos intermedios.

Mecanismo molecular de las uniones célula-célula. Comienza con la generación de filopodia, el cual penetra dentro de las células adyacentes. Las proteínas de uniones adherentes están agrupadas en la punta del filopodio y generan un cierre de dos líneas de adhesión. Los desmosomas sujetan la superficie de células opuestas juntas y estabiliza la unión. Finalmente, la polimerización de actina empuja la adhesión de dos líneas de un cierre en una sola fila.

Las uniones células-matriz de las células epiteliales están principalmente formadas por receptores de integrina. Los receptores de integrina son heterodímeros hechos de diferentes combinaciones de cadenas α y β. Actúan como receptores para varias proteínas de la matriz, incluyendo colágeno, laminina y fibronectina. Las 2 más importantes tipos de adhesión célula-matriz en células epiteliales son las adhesiones focales y los hemidesmosomas. Las adhesiones focales están caracterizadas con expresión de cadena β1 y hemidesmosomas con expresión de α6β4.

Una disminución de uniones célula-célula va a ver una progresión de cáncer. Debido a la pérdida de la E-cadherina lleva a tumores agresivos con alta tasa de invasión, proteínas de uniones adherentes son regularmente reconocidos como supresores de tumores. Una baja regulación de desmosomas se genera cánceres agresivos.

Las nitrosaminas, que se encuentran en altas concentraciones en el tabaco puede ser un factor de riesgo que contribuye a la carcinogénesis de la vejiga. El presente estudio investiga el efecto de inhibición de PKC en las uniones celulares y la invasión de cultivos TCC. Los resultados sugieren que PKC juega un papel central en la formación de uniones celulares y la invasión y más allá del punto de potencia de PKC como blanco de futuras quimioterapias de carcinomas.

Active membrane transport and receptor proteins

RESUMEN

La membrana celular lipídica de las bacterias es intrínsecamente impermeable a los nutrientes necesarios para el metabolismo. La absorción de nutrientes (y la secreción de residuos), por lo tanto depende de la presencia de proteínas de transporte, actividades de las cuales son normalmente a través de energía metabólica para impulsar el transporte en contra del gradiente electroquímico predominante del soluto.

La membrana bacteriana contiene proteínas que detectan las condiciones ambientales y a través de TCS (“dos componentes del sensor/sistema de respuesta), facilita una apropiada respuesta de la célula. Poco se sabe de la estructura tridimensional de la membrana bacteriana, es por ello que este articulo trata de aclarar más sobre este punto, a través del papel molecular de los transportadores mediante, la expresión amplificada por ejemplo de un KgtP (α-cetoglutarato proteína de transporte) y un Mdr (proteína de resistencia a múltiples fármacos), ambos originarios de Helicobacter pylori. Uno de los genes encontrados fue JHP0334, pensado para codificar  KgtP, porque su secuencia de aminoácidos identificada en 40-44% proteínas KgtP proteína de Escherichia coli.

Conforme a la metodología del trabajo experimental se obtuvieron los siguientes resultados que consistieron básicamente de: la introducción de un gen codificando una proteína simportera y antiportera dentro del plásmido pTTQ18, detección de la expresión de la proteína transportadora His-tagged en las preparaciones de membrana de E. coli, la solubilización y purificación de proteínas transportadoras His-tagged, retención de la estructura y actividad confirmada por espectroscopia CD y una aplicación más amplia de la estrategia de expresión amplificada y purificación de proteínas de membrana.

Los resultados llevan a conclusiones como en un futuro esclarecimiento de las estructuras de transporte y otras proteínas de membrana de organismos adicionales, como se describieron aquí, puede destapar los medios para prevenir o tratar las infecciones bacterianas.

Phospholipid Flippases

RESUMEN

Los lípidos en las membranas biológicas están organizados de manera no al azar a través de la bicapa. En las células eucariotas, la superficie citoplasmática es enriquecida en aminos aniónicos y primarios que contienen fosfolípidos (Fosfoinosítidos (PIPn), ácido fosfatídico, fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS)), mientras que la parte extracitoplasmica y la superficie luminal topológicamente equivalente al de los organelos internos está enriquecida de fosfolípidos que contienen colina (fosfatidilcolina, PC), esfingomielina y glucoesfingolípidos. En las células procariotas, la PE está enriquecida en el lumen citoplasmático de la membrana plasmática, fosfatidilglicerol (PG) se localiza en su mayor parte a la exterior del lumen, y cardiolipina (CL) tiene una distribución transbicapa simétrica. La mayoría de glicerofosfolípidos eucariotas se sintetizan
en la cara citoplasmática del Retículo Endoplásmico (RE), mientras que los esfingolípidos son sintetizados o modificados en la superficie luminal del RE y de Golgi.
Para mantener el balance de la bicapa, algunos lípidos recién sintetizados deben atravesar hacia el lado opuesto de la membrana del sitio de síntesis por un proceso vesicular.
Los lípidos forman la estructura básica de la capa externa de la membrana como la de las bacterias y funcionan también como acarreadores de residuos de oligosacaridos destinados para la fijación de lípidos y proteínas. El ensamblaje de estas unidades requiere de la recolección de materiales de ambos lados de la membrana y la entrega del producto final a la ubicación correcta, proceso que requiere el movimiento de la transbicapa de lípidos con grandes cabezas hidrofilicas. La tarea del movimiento de un grupo polar, fijado a una cola hidrofílica a través de la membrana requiere de transportadores con capacidad de interactuar con compuestos anfipaticos. Estos transportadores deben proveer una via hidrofílica para la cabeza lipídica para pasar a través de la membrana y también deber ser capaz de acomodar el carácter hidrofobico del lípido. Algunas proteínas han sido asignadas para realizar esta actividad transportadora algunas especificas y otras con alta especificidad.
Mark Bretscher acuño el término por primera vez de “flipasa” para referirse al transportador de lípidos que sirven para equilibrar los lípidos nuevamente sintetizados a través de las membranas biogénicas tales como el RE. Los transportadores lipídicos pueden clasificarse de acuerdo a:
• La especificidad al sustrato
• Dirección de transporte y
• Requerimiento de ATP
Los transportadores que mueven lípidos de la cara citoplasmática de la membrana se denominan “flipasas” mientras que los lípidos de transporte de la superficie citofacial del lado opuesto de la membrana se llaman “flopasas”.

Ambas clases de transportadores necesitan de la entrada de energía en forma de ATP, en contraste las “scramblases” transporta lípidos en ambas direcciones y son manejadas por un gradiente lipidco pre-existente y en la membrana plasmática  Ca2+ activado. Las scramblases juegan un papel importante en la apoptosis y en la activación celular.
En diversas revisiones se han resumido el papel de los transportadores ABC, P4-ATPasas y flipasas biogénicas que regulan el transporte de lípidos.

Transportadores de lípidos biogénicos
Las vías de biosíntesis de lípidos se basan en la comunicación de sustratos y productos entre el lumen de las membranas biogénicas, tales como el RE, Golgi, y la membrana plasmática procariota. Los sustratos son diversos e incluyen glicerofosfolípidos
y sus precursores, glicolípidos y dolicol vinculado a azúcares.

Transportadores glicerofosfolipidos eucarioticos.- Uno de las actividades flipasa que se identifico primero fue ER flippasa.

Transportadores procarioticos.-La síntesis de fosfolípidos en las membranas procariotas
ocurre en la cara citoplasmática de la membrana plasmática, generando el mismo balance de la bicapa encontrada por la síntesis de fosfolípidos en el RE.   

Transportadores glucolípidos.- El movimiento de los lípidos vinculados a azúcar
través de la membrana es esencial para la glicosilación de proteínas y la síntesis de proteínas aseguradoras de la superficie celular de la membrana. Fosfatidilinositol constituye la raíz de los PI-glicanos, que unen algunas proteínas de la superficie celular a la membrana. Los glicoesfingolípidos, monohexosilesfingolipidos GalCer y GlcCer son transportados a la superficie luminal donde monosacáridos adicionales se agregan para crear glicolípidos, que luego se quedan atrapados en el lumen de Golgi. Aunque estos transportadores no han sido identificados algunos  transportadores ABC han demostrado transportar GlcCer a través de Golgi y la membrana plasmática.

 

Transportadores ABC

Catalizan el transporte dependiente de ATP de una variedad de sustratos, incluyendo compuestos anfipaticos, xenobióticos, iones y péptidos. Se encuentran en procariontes y eucariontes y tienen una estructura funcional común que consiste en dos dominios membranales hexahelicoidales y dos dominios de nucleótidos de unión
La familia ABCA esta implicada en el transporte de lipidos y esteroles. ABCA1 transporta colesterol hacia la superficie extracelular de la celula en tejidos extrahepáticos. ABCA7, tiene una distribución menor en diversos tejidos, aunque también juega un papel importante en la externalizacion del colesterol. ABCA3 exporta lípidos dentro del espacio alveolar pulmonar.
La familia ABCC (MRP) contiene diferentes proteínas diferente estructura y función. Contienen canales reguladores de potasio como también transportan aniones organicos, glutationa conjugada y lípidos. ABCC1 localizado en la superficie basolateral de células polarizadas que transporta NBD-PC, esfingolipidos y leucotrieno C4.
En levaduras se encuentran transportadores ABC homologas a humanos, MDR y MRP. Las células procariotas ricas en transportadores ABC transportan lípidos. El lipido A es esencial para la construcción del lipopolisacárido externo a la membrana gram-negativa de las bacterias. Este lipido es transportado por el espacio periplasmico por MsbA.

P4-ATPasas
Una búsqueda en las bases de datos genómicas revelaron que las enzimas ATPasa II son miembros de la clase de ATPasa tipo P (P4-ATPasas) relacionadas con el mantenimiento de la estructura de la membrana, trafico vesicular y con el  transporte anfipatico. La familia P4-ATPasas se divide en 6 subclases. La subclase P4-ATPasa I y III incluye la ATPasa bovina II, proteínas de levaduras Drs2p, Dnf1p, Dnf2p, and Dnf3p, y varias enzimas humanas n (ATP8A and ATP8B). La subclase P4-ATPasa II incluye miembros de proteínas de levaduras Neo1p y de humano ATP9. Aunque Drs2p esta involucrado vias secretoras en estados tardíos y Dnf1p/Dnf2p juega un papel en la membrana plasmática transporta glicerofosfolipido y en la formación del endosoma primario, Neo1p esta relacionada en la formación del endosoma y en el trafico vesicular retrogrado desde Golgi a RE y es esencial para la viabilidad.
La subclase V ha sido asociada con un gran número de patologías y enfermedades humanas. Como el síndrome Angelman, caracterizado por anormalidades neurologicas, retardo mental, ataxia y epilepsia y desordenes de comportamiento como autismo asociado al ATP10C.

Conclusiones

La generación y mantenimiento de la distribución de lípidos de transbicapa requiere de la acción de transportadores de lípidos específicos o no específicos. Aunque colectivamente estos transportadores están referidos como “flipasas” ellos comprenden un conjunto distinto de familias de transportadores.
 

MEMBRANA PLASMÁTICA

Todas las células, tanto procariotas y eucariotas, están rodeadas por una membrana plasmática, que define el límite de la célula y separa sus contenidos internos del medio externo.

a. Organización molecular de la membrana

I. Modelo de membrana

 

La organización molecular de la membrana plasmática se compone tanto de lípidos como de proteínas. En 1972, Jonathan Singer y Garth Nicolson propusieron el modelo de mosaico fluido de la estructura de la membrana, que ahora es generalmente aceptado como el paradigma de base para la organización de todas las membranas biológicas. En este modelo, las membranas son vistas como dos dimensiones fluidas en donde las proteínas se insertan en bicapas de lípidos.
El lípido de la membrana tiene una sección orgánica pequeña adherida a un grupo fosfato por lo que se denominan, fosfolípidos. En la membrana plasmática, los fosfolípidos se disponen formando una bicapa (con cabeza hidrofílica y cola hidrofóbica).

Las membranas plasmáticas de las células animales contienen cuatro principales fosfolípidos (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y esfingomielina), que en conjunto representan más de la mitad de los lípidos en la mayoría de las membranas. Estos fosfolípidos son asimétricamente distribuidos entre las dos mitades de la bicapa de la membrana. La hoja externa de la membrana plasmática se compone principalmente de fosfatidilcolina y esfingomielina, mientras que la fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina son los fosfolípidos predominantes de la hoja interior. Un quinto fosfolípido, fosfatidilinositol, también se localiza en la mitad interna de la membrana plasmática.

Además de los fosfolípidos, las membranas plasmáticas de las células animales contienen glucolípidos y colesterol. Los glucolípidos se encuentran exclusivamente la superficie de la membrana plasmática, con sus porciones de carbohidratos expuestos. Son componentes de la membrana relativamente menores, que constituyen sólo el 2% de los lípidos de las membranas. El colesterol, por el contrario, es un componente importante de la membrana de las células animales, que está presente en aproximadamente la misma cantidad molar como los fosfolípidos.

II. Lípidos y fluidez de membrana
El colesterol en la membrana es otro factor determinante de la fluidez de doble capa. El colesterol es muy hidrofóbico y se intercala entre los fosfolípidos. Su grupo hidroxilo polar está en contacto con la solución acuosa, cerca de los grupos de cabeza polares de los fosfolípidos, el anillo interactúa con esteroides y tiende a inmovilizar a sus cadenas de acilo graso. El efecto neto de colesterol en la fluidez de la membrana varía, dependiendo de la composición lipídica. El colesterol restringe el movimiento al azar de las cabezas polares, que son las más cercanas a las superficies externas de las hojas, pero separa y dispersa sus colas hidrofóbicas, causando que la doble capa llegue a ser  más fluida.

La fluidez determina el funcionamiento de la membrana. Los cambios de temperatura en el medio influyen en ella: A menor temperatura, menor fluidez (mayor viscosidad). El descenso de fluidez de la membrana puede detener procesos de transporte y enzimáticos.

III. Proteínas de membrana

Mientras que los lípidos son los elementos estructurales fundamentales de las membranas, las proteínas son responsables de llevar a cabo funciones específicas de la membrana. La mayoría de las membranas plasmáticas consisten en aproximadamente 50% de lípidos y 50% de proteínas en peso, con las porciones de carbohidratos de los glucolípidos y glucoproteínas constituyen 5 a 10% de la masa de la membrana. Dado que las proteínas son mucho más grandes que los lípidos, este porcentaje corresponde alrededor de una molécula de proteína por cada 50 a 100 moléculas de lípidos.
Las proteínas se intercalan en la bicapa y existen dos tipos de proteínas según su disposición:
Proteínas integrales. Atraviesan o penetran la bicapa y las
Proteínas periféricas. Que no interactúan con el núcleo hidrofóbico de la bicapa.

IV. Asimetría del plasmalema

La distribución de los lípidos de las dos monocapas de la bicapa lipídica en muchas membranas es diferente. Como se había descrito anteriormente, la distribución de los diferentes fosfolípidos en la bicapa van a determinar la asimetría de la membrana. De igual manera, cada tipo de proteínas integrales y periféricas de membrana tienen una orientación única y específica con respecto a las caras exoplasmáticas y citosólicas de la membrana celular, es decir, la presencia de glucolípidos exclusivamente en la hoja exoplasmática también contribuye a la asimetría de la membrana.

V. Movilidad de los componentes de la membranas

Existen varios  tipos de movimiento de fosfolípidos de la membrana:
Lateral
Flexión
Rotación
Flip-flop
Las “flipasas” transportan lípidos hacia el citoplasma, las “flopasas” transportan los lípidos en sentido opuesto a las flipasas y las escramblasas transportan en ambas direcciones.

b. Transporte de moléculas a través de la membrana

La membrana plasmática regular el pasaje de materiales hacia dentro y hacia fuera de las células y de los organelos. La bicapa lipídica, es una barrera para los iones y la mayoría de las moléculas hidrofílicas, pero permite el pasaje fácil de moléculas hidrofóbicas, tales como las hormonas esteroides. Así, la composición fisico-química de la membrana celular es la que determina qué moléculas pueden atravesarla libremente y qué moléculas no.
Las moléculas no polares pequeñas atraviesan libremente la bicapa lipídica. Las moléculas polares relativamente grandes sin carga, o los pequeños iones (con carga) no pueden atravesar el interior hidrofóbico. El agua y otras moléculas polares pequeñas y sin carga difunden a través de la bicapa.

i. Transporte pasivo

Un proceso pasivo no requiere despliegue energético por parte de la células: En la difusión simple y la difusión facilitada, las moléculas o iones se mueven a favor de un gradiente electroquímico.
Difusión simple, significa que la molécula puede pasar directamente a través de la membrana. La difusión facilitada utiliza canales (formados por proteínas de membrana) para permitir que moléculas cargadas (que de otra manera no podrían atravesar la membrana) difundan libremente hacia afuera y adentro de la célula. La difusión facilitada puede ser llevada a cabo tanto por proteínas transportadoras o “carrier” como por las proteínas canal.

ii. Transporte activo

 

El transporte activo requiere un gasto de energía para transportar la molécula de un lado al otro de la membrana, pero el transporte activo es el único que puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración, al igual que la difusión facilitada el transporte activo esta limitado por el numero de proteínas transportadoras presentes.
Son de interés dos grandes categorías de transporte activo, primario y secundario. El transporte activo primario usa energía (generalmente obtenida de la hidrólisis de ATP), a nivel de la misma proteína de membrana produciendo un cambio conformacional que resulta en el transporte de una molécula a través de la proteína.
El ejemplo más conocido es la bomba de Na+/K+. La bomba de Na+/K+ realiza un contratransporte (conocido como "antiporte") transporta K+ al interior de la célula y Na+ al exterior de la misma, al mismo tiempo, gastando en el proceso ATP.
El transporte activo secundario utiliza la energía para establecer un gradiente a través de la membrana celular, y luego utiliza ese gradiente para transportar una molécula de interés contra su gradiente de concentración.

2. Uniones Celulares y Matriz Extracelular

a. Uniones Celulares

Las interacciones directas entre las células y la matriz extracelular, son fundamentales para el desarrollo y la función de los organismos multicelulares. Hay tres tipos de uniones celulares: desmosomas, estrechas y comunicantes.

 

I. Desmosomas

Los desmosomas, establecen conexiones puntuales en forma de disco entre células vecinas, como si fuesen remaches. Son muy abundantes entre las células epiteliales y entre las musculares, pero también en otros tejidos como el nervioso. Las uniones entre células están mediadas por moléculas del tipo cadherinas denominadas desmogleínas y desmocolinas. Se unen a las proteínas de plakoglobina. El dominio intracelular de estas cadherinas contacta con los filamentos intermedios como las queratinas, gracias a proteínas intermediarias.
Los hemidesmosomas establecen uniones fuertes entre las células y la matriz extracelular. En ambos casos las uniones se establecen por integrinas. Los hemidesmosomas unen las células epiteliales a la lámina basal gracias al dominio extracelular de la integrina, mientras que el dominio intracelular contacta con los filamentos intermedios citosólicos.

II. Uniones  estrechas

Establecen uniones  fuertes y estrechas entre las células adyacentes que prácticamente no dejan espacio intercelular entre sus membranas plasmáticas, limitando la difusión de sustancia solubles extracelulares. Las uniones estrechas forman una especie de cinturón que rodea todo el perímetro celular, en el caso de las células epiteliales.
Las uniones estrechas están formadas por la ocludina y por una familia de moléculas denominadas claudinas, que son las proteínas transmembrana encargadas de establecer los contactos célula-célula.



III. Uniones Comunicantes

Unión que forma un poro por el cual logran pasar moléculas del citoplasma de una célula al citoplasma de otra sin pasar por el espacio extracelular. La componen conexinas que se unen para formar un conexón. Los canales permiten el intercambio de pequeñas moléculas señal intracelulares (mediadores intracelulares), como el Ca2+ y el AMP cíclico, y no el de macromoléculas como proteínas y ácidos nucleicos. Así, las células conectadas por uniones comunicantes o de tipo gap pueden comunicarse entre ellas directamente, sin la dificultad de la barrera que supone la presencia de las membranas plasmáticas.

En las células vegetales las uniones intercelulares se extienden a través de las paredes celulares de células adyacentes y se denominan plasmodesmos. Al igual que las uniones comunicantes, conectan a ambas células permitiendo el paso de moléculas, pero en este caso la membrana celular conforma una lámina continua que "tapiza" el plasmodesmo y, por otra parte una extensión del retículo plasmático (el desmotúbulo) lo atraviesa y se conecta al citosol de la célula adyacente.

b. Matriz extracelular

I. Matriz extracelular de tejidos animales

Los tejidos no se componen exclusivamente de las células. Una parte sustancial de su volumen es el espacio extracelular, que es en gran parte ocupado por una red de macromoléculas que constituyen la matriz extracelular. Esta matriz se compone de una variedad de proteínas y polisacáridos que son secretadas a nivel local y ensamblados en una malla organizada en estrecha colaboración con la superficie de la célula que las produjo. Tiene múltiples funciones: aporta propiedades mecánicas a los tejidos (tanto en animales como en vegetales), mantiene la forma celular, permite la adhesión de las células para formar tejidos, permite la comunicación intercelular, forma sendas por las que se mueven las células, modula la diferenciación celular y la fisiología celular y secuestra factores de crecimiento. La cantidad, la composición y la disposición de la matriz extracelular depende del tipo de tejido considerado. Hay algunos como el epitelial y el nervioso que carecen o tienen muy poca matriz extracelular, mientras que en otros como el tejido conectivo es el elemento más importante en volumen.

La matriz extracelular  está formada por gran cantidad de componentes que se clasifican en tres grandes grupos: proteoglicanos y glucosaminoglicanos, proteínas estructurales (colágeno y elastina), y proteínas de adhesión (fibronectina y laminina).

La matriz extracelular  está formada por gran cantidad de componentes que se clasifican en tres grandes grupos: proteoglicanos y glucosaminoglicanos, proteínas estructurales (colágeno y elastina), y proteínas de adhesión (fibronectina y laminina).

I. Biosíntesis de colágena

El colágeno, es la proteína más abundante de la matriz extracelular, formado por 3 cadenas α, se organiza para formar sobre todo fibras y resiste tensiones mecánicas sin deformarse.
Biosíntesis y ensamblaje de colágeno:
1) Los ribosomas sintetizan mediante la traducción el precolageno.
2) El precolageno se hidroxila (se forma por enlace covalente la hidroxiprolina y la hidroxilisina)
3) Se unen galactosa y glucosa en el aparato de Golgi.
4) En el procolageno los extremos N-terminal y C-terminal tienen una secuencia que les permite realizar estructuras proteicas globulares. Las estructuras globulares N-terminal de tres cadenas de protocolágeno se reconocen entre sí uniéndose y formándose la triple hélice que cierra el extremo C-terminal.
5) La triple hélice se exporta al espacio extracelular.
6) Por acción de proteasas específicas las regiones N-terminal y C-terminal se separan, dejando solo la triple hélice del colágeno.
7) Las moléculas se ensamblan por entrecruzamiento dando las formaciones escalonadas de la fibra de colágeno.

 

II. Glucosaminglicanos y proteoglicanos

Los glicosaminoglicanos (GAGs) son los heteropolisacáridos más abundantes del cuerpo. Estas moléculas son polisacáridos largos sin ramificaciones y contienen repeticiones de una unidad de disacáridos. Las unidades de disacáridos contienen una de dos azúcares modificadas, N-acetilgalactosamina (GaINAc) ó N-acetilglucosamina (GlcNAc) (Estos azúcares poseen grupos carboxilo (COO-) y grupos sulfatos (SO3-), y un ácido urónico como el glucuronato ó iduronato. Los GAGs son moléculas negativamente cargadas con una conformación extendida que brinda alta viscosidad a una solución. Los GAGs están principalmente ubicados en la superficie de las células o en la matriz extracelular. Junto con la viscosidad que brindan los GAGs también se observa una compresibilidad baja la cual hace que estas moléculas sean ideales como líquido lubricante de las articulaciones. Al mismo tiempo, su rigidez brinda integridad estructural a las células y provee vías entre las células, permitiendo la migración celular. Los GAGs específicos de significancia fisiológica son el ácido hialurónico, dermatán sulfato, condroitín sulfato, heparina, heparán sulfato y queratán sulfato.

A pesar de que cada GAG tiene un componente disacárido que predomina, existe una heterogeneidad entre los azúcares que forman parte de cualquier clase de GAG. El hialurónico es único entre los GAGs ya que no contiene ningún sulfato y no se encuentra unido de manera covalente a ninguna proteína como un proteoglicano. Sin embargo, si es parte de los complejos que se forman de manera no covalente con proteoglicanos en la matriz extracelular. Los polímeros de ácido hialurónico son de gran tamaño (con pesos moleculares entre 100000–10000000) y pueden desplazar un gran volumen de agua. Esta propiedad les permite actuar como lubricantes y absorbentes de golpes.
Los proteoglicanos consisten de múltiples GAGs unidos a una proteína núcleo. En la síntesis de los proteoglicanos, cadenas de heparán sulfato o sulfato de condroitina están formadas por la adición secuencial de unidades repetidas de tres de azúcares "conector" que se adjunta a residuos de serina en una molécula de proteína núcleo. Una de las "secuencias señal" de una proteína núcleo que especifica la adición este azúcar conector es Ser-Gly-Gly-X, donde X es cualquier aminoácido. Sin embargo, no todos los sitios en la proteína núcleo se sustituye, y GAGs se unen a serinas en otras secuencias. Así, la conformación de la proteína núcleo puede ser más importante que las secuencias primarias localizadas para determinar dónde colocar las cadenas de GAGs. Además, los mecanismos que determinan la longitud de las cadenas son desconocidos.

Un número de proteoglicanos interactúan con ácido hialurónico para formar grandes complejos en la matriz extracelular. Un ejemplo bien caracterizado es el agrecano, el mayor proteoglicano del cartílago.

III. Otras proteínas estructurales de matriz extracelular

Las proteínas de adhesión, son la tercera clase de componentes de la matriz extracelular, son responsables de la vinculación de los componentes de la matriz y las superficies de las células. El prototipo de estas moléculas es la fibronectina, que es la principal proteína de adhesión de los tejidos conectivos. La fibronectina es una glicoproteína dimérica formada por dos cadenas de polipéptidos, cada uno con cerca de 2500 aminoácidos. En la matriz extracelular la fibronectina, se entrecruza en fibrillas por enlaces disulfuro. La fibronectina tiene sitios de unión para el colágeno y glicosaminoglicanos, por lo que estos entrecruzamientos son componentes de la matriz. Un sitio distinto en la molécula de fibronectina es reconocida por receptores de superficie celular y por lo tanto responsable de la unión de las células a la matriz extracelular.

La lámina basal contiene distintas proteínas de adhesión llamada laminina. Al igual que el colágeno tipo IV, la laminina puede auto-ensamblarse para formar polímeros. Estas redes de laminina son los principales componentes estructurales de la lámina basal sintetizada en embriones muy pequeños, que no contienen colágeno. Las lamininas también tienen sitios de unión para los receptores de la superficie celular, el colágeno tipo IV, y perlecano.

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