lunes, 22 de noviembre de 2010

Phospholipid Flippases

RESUMEN
Los lípidos en las membranas biológicas están organizados de manera no al azar a través de la bicapa. En las células eucariotas, la superficie citoplasmática es enriquecida en aminos aniónicos y primarios que contienen fosfolípidos (Fosfoinosítidos (PIPn), ácido fosfatídico, fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS)), mientras que la parte extracitoplasmica y la superficie luminal topológicamente equivalente al de los organelos internos está enriquecida de fosfolípidos que contienen colina (fosfatidilcolina, PC), esfingomielina y glucoesfingolípidos. En las células procariotas, la PE está enriquecida en el lumen citoplasmático de la membrana plasmática, fosfatidilglicerol (PG) se localiza en su mayor parte a la exterior del lumen, y cardiolipina (CL) tiene una distribución transbicapa simétrica. La mayoría de glicerofosfolípidos eucariotas se sintetizan
en la cara citoplasmática del Retículo Endoplásmico (RE), mientras que los esfingolípidos son sintetizados o modificados en la superficie luminal del RE y de Golgi.
Para mantener el balance de la bicapa, algunos lípidos recién sintetizados deben atravesar hacia el lado opuesto de la membrana del sitio de síntesis por un proceso vesicular.
Los lípidos forman la estructura básica de la capa externa de la membrana como la de las bacterias y funcionan también como acarreadores de residuos de oligosacaridos destinados para la fijación de lípidos y proteínas. El ensamblaje de estas unidades requiere de la recolección de materiales de ambos lados de la membrana y la entrega del producto final a la ubicación correcta, proceso que requiere el movimiento de la transbicapa de lípidos con grandes cabezas hidrofilicas. La tarea del movimiento de un grupo polar, fijado a una cola hidrofílica a través de la membrana requiere de transportadores con capacidad de interactuar con compuestos anfipaticos. Estos transportadores deben proveer una via hidrofílica para la cabeza lipídica para pasar a través de la membrana y también deber ser capaz de acomodar el carácter hidrofobico del lípido. Algunas proteínas han sido asignadas para realizar esta actividad transportadora algunas especificas y otras con alta especificidad.
Mark Bretscher acuño el término por primera vez de “flipasa” para referirse al transportador de lípidos que sirven para equilibrar los lípidos nuevamente sintetizados a través de las membranas biogénicas tales como el RE. Los transportadores lipídicos pueden clasificarse de acuerdo a:
• La especificidad al sustrato
• Dirección de transporte y
• Requerimiento de ATP
Los transportadores que mueven lípidos de la cara citoplasmática de la membrana se denominan “flipasas” mientras que los lípidos de transporte de la superficie citofacial del lado opuesto de la membrana se llaman “flopasas”.
Ambas clases de transportadores necesitan de la entrada de energía en forma de ATP, en contraste las “scramblases” transporta lípidos en ambas direcciones y son manejadas por un gradiente lipidco pre-existente y en la membrana plasmática  Ca2+ activado. Las scramblases juegan un papel importante en la apoptosis y en la activación celular.
En diversas revisiones se han resumido el papel de los transportadores ABC, P4-ATPasas y flipasas biogénicas que regulan el transporte de lípidos.

Transportadores de lípidos biogénicos
Las vías de biosíntesis de lípidos se basan en la comunicación de sustratos y productos entre el lumen de las membranas biogénicas, tales como el RE, Golgi, y la membrana plasmática procariota. Los sustratos son diversos e incluyen glicerofosfolípidos
y sus precursores, glicolípidos y dolicol vinculado a azúcares.
Transportadores glicerofosfolipidos eucarioticos.- Uno de las actividades flipasa que se identifico primero fue ER flippasa.
Transportadores procarioticos.-La síntesis de fosfolípidos en las membranas procariotas
ocurre en la cara citoplasmática de la membrana plasmática, generando el mismo balance de la bicapa encontrada por la síntesis de fosfolípidos en el RE.   
Transportadores glucolípidos.- El movimiento de los lípidos vinculados a azúcar
través de la membrana es esencial para la glicosilación de proteínas y la síntesis de proteínas aseguradoras de la superficie celular de la membrana. Fosfatidilinositol constituye la raíz de los PI-glicanos, que unen algunas proteínas de la superficie celular a la membrana. Los glicoesfingolípidos, monohexosilesfingolipidos GalCer y GlcCer son transportados a la superficie luminal donde monosacáridos adicionales se agregan para crear glicolípidos, que luego se quedan atrapados en el lumen de Golgi. Aunque estos transportadores no han sido identificados algunos  transportadores ABC han demostrado transportar GlcCer a través de Golgi y la membrana plasmática.

 
Transportadores ABC

Catalizan el transporte dependiente de ATP de una variedad de sustratos, incluyendo compuestos anfipaticos, xenobióticos, iones y péptidos. Se encuentran en procariontes y eucariontes y tienen una estructura funcional común que consiste en dos dominios membranales hexahelicoidales y dos dominios de nucleótidos de unión
La familia ABCA esta implicada en el transporte de lipidos y esteroles. ABCA1 transporta colesterol hacia la superficie extracelular de la celula en tejidos extrahepáticos. ABCA7, tiene una distribución menor en diversos tejidos, aunque también juega un papel importante en la externalizacion del colesterol. ABCA3 exporta lípidos dentro del espacio alveolar pulmonar.
La familia ABCC (MRP) contiene diferentes proteínas diferente estructura y función. Contienen canales reguladores de potasio como también transportan aniones organicos, glutationa conjugada y lípidos. ABCC1 localizado en la superficie basolateral de células polarizadas que transporta NBD-PC, esfingolipidos y leucotrieno C4.
En levaduras se encuentran transportadores ABC homologas a humanos, MDR y MRP. Las células procariotas ricas en transportadores ABC transportan lípidos. El lipido A es esencial para la construcción del lipopolisacárido externo a la membrana gram-negativa de las bacterias. Este lipido es transportado por el espacio periplasmico por MsbA.

P4-ATPasas
Una búsqueda en las bases de datos genómicas revelaron que las enzimas ATPasa II son miembros de la clase de ATPasa tipo P (P4-ATPasas) relacionadas con el mantenimiento de la estructura de la membrana, trafico vesicular y con el  transporte anfipatico. La familia P4-ATPasas se divide en 6 subclases. La subclase P4-ATPasa I y III incluye la ATPasa bovina II, proteínas de levaduras Drs2p, Dnf1p, Dnf2p, and Dnf3p, y varias enzimas humanas n (ATP8A and ATP8B). La subclase P4-ATPasa II incluye miembros de proteínas de levaduras Neo1p y de humano ATP9. Aunque Drs2p esta involucrado vias secretoras en estados tardíos y Dnf1p/Dnf2p juega un papel en la membrana plasmática transporta glicerofosfolipido y en la formación del endosoma primario, Neo1p esta relacionada en la formación del endosoma y en el trafico vesicular retrogrado desde Golgi a RE y es esencial para la viabilidad.
La subclase V ha sido asociada con un gran número de patologías y enfermedades humanas. Como el síndrome Angelman, caracterizado por anormalidades neurologicas, retardo mental, ataxia y epilepsia y desordenes de comportamiento como autismo asociado al ATP10C.

Conclusiones

La generación y mantenimiento de la distribución de lípidos de transbicapa requiere de la acción de transportadores de lípidos específicos o no específicos. Aunque colectivamente estos transportadores están referidos como “flipasas” ellos comprenden un conjunto distinto de familias de transportadores.
 

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