Protein Kinase C α/β Inhibitor Go6976 Promotes Formation of Cell Junctions and Inhibits Invasion of Urinary Bladder Carcinoma Cells

RESUMEN

La familia de las proteínas cinasas C (PKC) consisten en cinasas serina-treonina que actúan fosforilando sus proteínas específicas de sustratos. Los miembros de la familia PKC se clasifican en 3 grupos:

·         Classical (α, β y γ) su activación depende de Calcio y fosfolípidos

·         Novel (δ, ε, η y θ) activadas por fosfolípidos

·         Atypical (µ, ja y ξ) su activación es independiente de Calcio o fosfolípidos

Las PKC regulan la expresión génica, proliferación (progresión del cáncer), uniones celulares, apoptosis y migración.

Existen isoenzimas de PKC:

·         PKCα.- progresión del cáncer, incrementa la proliferación celular, migración e inhibe apoptosis.

·         PKCδ.- efecto contrario de progresión del cáncer promoviendo apoptosis. Útil terapia anticancerígena.

Drogas anticancerígenas efectivas: Go6976 (inhibidor PKC α/β)  y safingol (inhibidor PKCα).

Las células epiteliales tienen abundantes uniones célula-célula. Las estructuras más importantes de anclaje son las uniones adherentes y desmosomas. Las uniones adherentes están compuestas por proteínas cadherina transmembrana:

·         β-catenina: inserta partes del citoplasma de cadherinas

·         α-catenina: une entre β-catenina y actina del citoesqueleto

Los desmosomas están formados por cadherinas desmosomales transmembrana (desmocollinas y desmogleinas) y desmoplakina formando un enlace entre partes del citoplasma y cadherinas desmosomales y filamentos intermedios.

Mecanismo molecular de las uniones célula-célula. Comienza con la generación de filopodia, el cual penetra dentro de las células adyacentes. Las proteínas de uniones adherentes están agrupadas en la punta del filopodio y generan un cierre de dos líneas de adhesión. Los desmosomas sujetan la superficie de células opuestas juntas y estabiliza la unión. Finalmente, la polimerización de actina empuja la adhesión de dos líneas de un cierre en una sola fila.

Las uniones células-matriz de las células epiteliales están principalmente formadas por receptores de integrina. Los receptores de integrina son heterodímeros hechos de diferentes combinaciones de cadenas α y β. Actúan como receptores para varias proteínas de la matriz, incluyendo colágeno, laminina y fibronectina. Las 2 más importantes tipos de adhesión célula-matriz en células epiteliales son las adhesiones focales y los hemidesmosomas. Las adhesiones focales están caracterizadas con expresión de cadena β1 y hemidesmosomas con expresión de α6β4.

Una disminución de uniones célula-célula va a ver una progresión de cáncer. Debido a la pérdida de la E-cadherina lleva a tumores agresivos con alta tasa de invasión, proteínas de uniones adherentes son regularmente reconocidos como supresores de tumores. Una baja regulación de desmosomas se genera cánceres agresivos.

Las nitrosaminas, que se encuentran en altas concentraciones en el tabaco puede ser un factor de riesgo que contribuye a la carcinogénesis de la vejiga. El presente estudio investiga el efecto de inhibición de PKC en las uniones celulares y la invasión de cultivos TCC. Los resultados sugieren que PKC juega un papel central en la formación de uniones celulares y la invasión y más allá del punto de potencia de PKC como blanco de futuras quimioterapias de carcinomas.